Recentment, s'han aprovat tres fàrmacs de teràpia gènica per a la seva comercialització, a saber: (1) El 21 de juliol de 2022, PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) va anunciar que la seva teràpia gènica AAV Upstaza™ va ser aprovada per la Comissió Europea. introduït al cervell està aprovat per al màrqueting).(2) El 17 d'agost de 2022, la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA va aprovar la teràpia gènica de Bluebird Bio Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) per al tractament de la beta talassèmia.L'aprovació de la teràpia als Estats Units és sens dubte una "ajuda a la neu" per a Bluebird Bio, que es troba en crisi financera.(3) El 24 d'agost de 2022, BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) va anunciar que la Comissió Europea va aprovar la comercialització condicional de ROCTAVIAN™ (valoctocogen roxaparvovec), una teràpia gènica per a l'hemofília A, per al tractament de pacients sense antecedents d'inhibidors del factor FVIII i anticossos AAV5 negatius. e teràpia aprovada per a la comercialització).Fins ara, s'han aprovat 41 fàrmacs de teràpia gènica per a la comercialització a tot el món.

El gen és la unitat genètica bàsica que controla els trets.Excepte els gens d'alguns virus, que estan compostos per ARN, els gens de la majoria d'organismes estan compostos per ADN.La majoria de les malalties de l'organisme són causades per la interacció entre els gens i el medi ambient, i moltes malalties es poden curar o alleujar en essència mitjançant la teràpia gènica.La teràpia gènica es considera una revolució en el camp de la medicina i la farmàcia.Els fàrmacs de teràpia gènica amplis inclouen fàrmacs basats en fàrmacs d'ADN modificat amb ADN (com fàrmacs de teràpia gènica in vivo basats en vectors virals, fàrmacs de teràpia gènica in vitro, fàrmacs plasmidis nus, etc.) i fàrmacs d'ARN (com fàrmacs d'oligonucleòtids antisentit, fàrmacs siRNA i teràpia gènica d'ARNm, etc.);Els fàrmacs de teràpia gènica de definició estreta inclouen principalment fàrmacs d'ADN plasmidi, fàrmacs de teràpia gènica basats en vectors virals, fàrmacs de teràpia gènica basats en vectors bacterians, sistemes d'edició de gens i fàrmacs de teràpia cel·lular modificats genèticament in vitro.Després d'anys de desenvolupament tortuós, els fàrmacs de teràpia gènica han aconseguit resultats clínics inspiradors.(excloent les vacunes d'ADN i les vacunes d'ARNm), s'han aprovat 41 fàrmacs de teràpia gènica per a la seva comercialització al món.Amb el llançament de productes i el ràpid desenvolupament de la tecnologia de teràpia gènica, la teràpia gènica està a punt d'iniciar un període de ràpid desenvolupament.

Classificació de la teràpia gènica (Font de la imatge: Biological Jingwei)

Aquest article enumera 41 teràpies gèniques que s'han aprovat per a la seva comercialització (excloent les vacunes d'ADN i les vacunes d'ARNm).

1. Teràpia gènica in vitro

(1) Strimvelis

Empresa: desenvolupada per GlaxoSmithKline (GSK).

Time to market: aprovat per la Unió Europea el maig de 2016.

Indicacions: Per al tractament de la immunodeficiència combinada greu (SCID).

Observacions: El procés general d'aquesta teràpia és obtenir primer les cèl·lules mare hematopoètiques del pacient, expandir-les i cultivar-les in vitro, i després utilitzar retrovirus per introduir una còpia del gen funcional de l'ADA (adenosina desaminasa) a les seves cèl·lules mare hematopoètiques i, finalment, transferir les cèl·lules mare hematopoètiques modificades.Les cèl·lules mare hematopoètiques es tornen a infusionar al cos.Els resultats clínics van mostrar que la taxa de supervivència a 3 anys dels pacients amb ADA-SCID tractats amb Strimvelis va ser del 100%.

(2) Zalmoxis

Empresa: Produït per MolMed, Itàlia.

Temps de comercialització: va obtenir l'autorització de comercialització condicional de la UE el 2016.

Indicacions: S'utilitza per a la teràpia adjuvant del sistema immunitari dels pacients després del trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques.

Observacions: Zalmoxis és una immunoteràpia gènica suïcida de cèl·lules T al·logèniques modificada per vector retroviral.Els gens suïcides 1NGFR i HSV-TK Mut2 permeten que les persones utilitzin ganciclovir en qualsevol moment per matar les cèl·lules T que causen respostes immunitàries adverses, prevenir un major deteriorament de la GVHD que es pugui produir i restaurar la funció immune en pacients amb HSCT haploidèntic després de la cirurgia Escort.

(3) Invossa-K

Empresa: desenvolupada per l'empresa TissueGene (KolonTissueGene).

Temps de comercialització: aprovat per a la cotització a Corea del Sud el juliol de 2017.

Indicacions: Per al tractament de l'artritis degenerativa del genoll.

Observacions: Invossa-K és una teràpia gènica cel·lular al·logènica que implica condròcits humans.Les cèl·lules al·logèniques es modifiquen genèticament in vitro i les cèl·lules modificades poden expressar i secretar el factor de creixement transformant β1 (TGF-β1) després de la injecció intraarticular.β1), millorant així els símptomes de l'artrosi.Els resultats clínics mostren que Invossa-K pot millorar significativament l'artritis del genoll.La llicència va ser revocada pel regulador de drogues de Corea del Sud el 2019 perquè el fabricant va etiquetar incorrectament els ingredients utilitzats.

(4) Zynteglo

Empresa: desenvolupada per l'empresa americana bluebird bio (bluebird bio).

Temps de comercialització: aprovat per la Unió Europea l'any 2019 i aprovat per la FDA l'agost de 2022.

Indicacions: Per al tractament de la β-talassèmia dependent de la transfusió.

Observacions: Zynteglo és una teràpia gènica lentiviral in vitro, que utilitza un vector lentiviral per introduir una còpia funcional del gen normal de la β-globina (gen βA-T87Q-globina) a les cèl·lules mare hematopoètiques extretes dels pacients., i després infusió aquestes cèl·lules mare hematopoètiques autòlogues modificades genèticament al pacient.Una vegada que el pacient té un gen normal de βA-T87Q-globina, pot produir una proteïna HbAT87Q normal, que pot reduir o eliminar eficaçment la necessitat de transfusions de sang.És una teràpia única dissenyada per substituir les transfusions de sang i els medicaments per a tota la vida per a pacients de 12 anys o més.

(5) Skysona

Empresa: desenvolupada per l'empresa americana bluebird bio (bluebird bio).

Temps de comercialització: aprovat per la UE per a la seva comercialització el juliol de 2021.

Indicacions: Per al tractament de l'adrenoleucodistròfia cerebral precoç (CALD).

Observacions: La teràpia gènica Skysona és l'única teràpia gènica aprovada per al tractament de l'adrenoleucodistròfia cerebral precoç (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) és una cèl·lula mare hematopoètica lentiviral in vitro de teràpia gènica Lenti-D.El procés general de la teràpia és el següent: s'extreuen cèl·lules mare hematopoètiques autòlogues del pacient, es modifiquen in vitro per lentivirus que porta el gen ABCD1 humà i després es tornen a infusionar al pacient.Per al tractament de pacients menors de 18 anys amb mutació del gen ABCD1 i CALD.

(6) Kymriah

Empresa: desenvolupada per Novartis.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA l'agost de 2017.

Indicacions: Tractament de la leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B (LLA) precursora i de la DLBCL recidivante i refractària.

Observacions: Kymriah és un fàrmac lentiviral de teràpia gènica in vitro, la primera teràpia CAR-T aprovada del món, dirigida a CD19 i utilitzant el factor coestimulador 4-1BB.El preu és de 475.000 dòlars als EUA i de 313.000 dòlars al Japó.

(7) Yescarta

Empresa: desenvolupada per Kite Pharma, una filial de Gilead.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA l'octubre de 2017.

Indicacions: Per al tractament del limfoma de cèl·lules B grans en recaiguda o refractari.

Observacions: Yescarta és una teràpia gènica retroviral in vitro.És la segona teràpia CAR-T aprovada al món.S'adreça al CD19 i utilitza el factor coestimulador del CD28.El preu als EUA és de 373.000 dòlars.

(8) Tecartus

Empresa: desenvolupada per Gilead (GILD).

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el juliol de 2020.

Indicacions: Per al limfoma de cèl·lules del mantell recidivat o refractari.

Observacions: Tecartus és una teràpia amb cèl·lules CAR-T autòloga dirigida a CD19 i és la tercera teràpia CAR-T aprovada per a la seva comercialització al món.

(9) Breyanzi

Empresa: desenvolupada per Bristol-Myers Squibb (BMS).

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el febrer de 2021.

Indicacions: Limfoma de cèl·lules B grans (LBCL) en recaiguda o refractari (R/R).

Observacions: Breyanzi és una teràpia gènica in vitro basada en lentivirus i la quarta teràpia CAR-T aprovada per a la comercialització al món, dirigida a CD19.L'aprovació de Breyanzi és una fita per a Bristol-Myers Squibb en el camp de la immunoteràpia cel·lular, que Bristol-Myers va adquirir quan va adquirir Celgene per 74.000 milions de dòlars el 2019.

(10) Abecma

Empresa: desenvolupada conjuntament per Bristol-Myers Squibb (BMS) i bluebird bio.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el març de 2021.

Indicacions: Mieloma múltiple recidivat o refractari.

Observacions: Abecma és una teràpia gènica in vitro basada en lentivirus, la primera teràpia amb cèl·lules CAR-T del món dirigida a BCMA i la cinquena teràpia CAR-T aprovada per la FDA.El principi del fàrmac és expressar el receptor quimèric BCMA a les cèl·lules T autòlogues del pacient mitjançant una modificació genètica mediada per lentivirus in vitro.Abans de la infusió del fàrmac del gen cel·lular, el pacient va rebre dos compostos de ciclofosfamida i fludarabina per al tractament previ.Tractament per eliminar les cèl·lules T no modificades del pacient i, a continuació, infondre les cèl·lules T modificades de nou al cos del pacient per buscar i matar cèl·lules canceroses que expressen BCMA.

(11) Libmeldy

Empresa: desenvolupada per Orchard Therapeutics.

Time to market: aprovat per la Unió Europea per a la cotització al desembre de 2020.

Indicacions: Per al tractament de la leucodistròfia metacromàtica (MLD).

Observacions: Libmeldy és una teràpia gènica basada en la modificació gènica lentiviral in vitro de cèl·lules CD34+ autòlogues.Les dades clíniques mostren que una única infusió intravenosa de Libmeldy és eficaç per modificar el curs de la MLD d'inici precoç i un deteriorament motor i cognitiu greu en pacients de la mateixa edat no tractats.

(12) Benoda

Empresa: desenvolupat per WuXi Junuo.

Temps de comercialització: aprovat oficialment per NMPA el setembre de 2021.

Indicacions: Tractament del limfoma de cèl·lules B grans (r/r LBCL) en recaiguda o refractari en pacients adults després d'una teràpia de segona línia o més sistèmica.

Observacions: Benoda és una teràpia gènica CAR-T anti-CD19 i també és el producte bàsic de WuXi Junuo.És el segon producte CAR-T aprovat a la Xina, tret del limfoma de cèl·lules B grans recaigudes/refractaris.A més, WuXi Junuo també té previst desenvolupar la injecció de Ruiki Orenza per al tractament de diverses altres indicacions, com ara limfoma fol·licular (FL), limfoma de cèl·lules del mantell (MCL), leucèmia limfocítica crònica (LLC), limfoma difús de cèl·lules B grans de segona línia (DLBCL) i leucèmia limfoblàstica aguda (ALL).

(13) CARVYKTI

Empresa: el primer producte aprovat de Legend Bio.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el febrer de 2022.

Indicacions: Tractament del mieloma múltiple en recaiguda o refractari (R/R MM).

Observacions: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, conegut com a Cilta-cel) és una teràpia gènica immune de cèl·lules CAR-T amb dos anticossos d'un sol domini dirigits a l'antigen de maduració de cèl·lules B (BCMA).Les dades mostren que CARVYKTI va demostrar una taxa de resposta global de fins al 98% en pacients amb mieloma múltiple recidivat o refractari que havien rebut quatre o més teràpies prèvies, incloent inhibidors del proteasoma, immunomoduladors i anticossos monoclonals anti-CD38.

2. Teràpia gènica in vivo basada en vectors virals

(1) Gendicina/nascut de nou

Empresa: desenvolupada per Shenzhen Saibainuo Company.

Temps de comercialització: aprovat per a la cotització a la Xina el 2003.

Indicacions: Per al tractament del carcinoma de cèl·lules escamoses de cap i coll.

Observacions: la injecció d'adenovirus p53 humà recombinant Gendicine/Jinshengsheng és un fàrmac de teràpia gènica de vectors d'adenovirus amb drets de propietat intel·lectual independents propietat de Shenzhen Saibainuo Company.El fàrmac es compon del gen supressor de tumors humà p53 normal i l'adenovirus humà tipus 5 amb deficiència de replicació recombinant modificat artificialment es compon d'adenovirus humà tipus 5. El primer és l'estructura principal del fàrmac per exercir un efecte antitumoral, i el segon actua principalment com a portador.El vector d'adenovirus porta el gen terapèutic p53 a la cèl·lula diana i expressa el gen supresor de tumors p53 a la cèl·lula diana.El producte pot regular a l'alça diversos gens anticancerígens i reduir les activitats de diversos oncogens, millorant així l'efecte antitumoral del cos i assolint el propòsit de matar tumors.

(2) Rigvir

Empresa: desenvolupada per l'empresa letona Latima.

Temps de comercialització: aprovat a Letònia el 2004.

Indicacions: Per al tractament del melanoma.

Observacions: Rigvir és una teràpia gènica basada en un vector enterovirus ECHO-7 modificat amb gens, que s'ha utilitzat a Letònia, Estònia, Polònia, Armènia, Bielorússia i altres llocs, i també s'està registrant a l'EMA de la Unió Europea..Els casos clínics dels darrers deu anys han demostrat que el virus oncolític Rigvir és segur i eficaç, i pot millorar la taxa de supervivència dels pacients amb melanoma de 4 a 6 vegades.A més, la teràpia també és adequada per a una varietat d'altres càncers, com ara càncer colorectal, càncer de pàncrees i càncer de bufeta.càncer, càncer de ronyó, càncer de pròstata, càncer de pulmó, càncer d'úter, limfosarcoma, etc.

(3) Oncorine/Ankerui

Empresa: desenvolupada per Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Temps de comercialització: aprovat per a la cotització a la Xina el 2005.

Indicacions: Tractament de tumors de cap i coll, càncer de fetge, càncer de pàncrees, càncer de coll uterí i altres càncers.

Observacions: Oncorine és un producte de teràpia gènica del virus oncolític que utilitza adenovirus com a vector.L'adenovirus oncolític obtingut es pot replicar específicament en tumors sense gen p53 o anormal, provocant la lisi de les cèl·lules tumorals, matant així les cèl·lules tumorals.sense danyar les cèl·lules normals.Els resultats clínics mostren que Anke Rui té una bona seguretat i eficàcia per a una varietat de tumors malignes.

(4) Glybera

Empresa: desenvolupada per uniQure.

Time to market: aprovat a Europa el 2012.

Indicacions: Tractament de la deficiència de lipoproteïna lipasa (LPLD) amb episodis greus o recurrents de pancreatitis malgrat una dieta estrictament restringida en greixos.

Observacions: Glybera (alipogene tiparvovec) és un fàrmac de teràpia gènica basat en AAV com a vector.Aquesta teràpia utilitza AAV com a vector per transferir el gen terapèutic LPL a les cèl·lules musculars, de manera que les cèl·lules corresponents poden produir una certa quantitat de lipoproteïna lipasa, té un paper en l'alleujament de la malaltia, i aquesta teràpia és efectiva durant molt de temps després d'una administració (l'efecte pot durar molts anys).El medicament es va retirar de la llista el 2017 i els motius de la seva retirada poden estar relacionats amb dos factors: un preu massa elevat i una demanda limitada del mercat.El cost mitjà d'un sol tractament del fàrmac és d'un milió de dòlars nord-americans i fins ara només un pacient l'ha comprat i utilitzat.Tot i que la companyia d'assegurances mèdiques li va reemborsar 900.000 dòlars dels EUA, també és una gran càrrega per a la companyia d'assegurances.A més, la indicació del fàrmac és massa rara, amb una taxa d'incidència d'aproximadament 1 en 1 milió i una alta taxa de diagnòstic errònia.

(5) Imlygic

Empresa: desenvolupada per Amgen.

Temps de comercialització: l'any 2015 es va aprovar per a la cotització als Estats Units i a la Unió Europea.

Indicacions: Tractament de lesions de melanoma que no es poden eliminar completament amb cirurgia.

Observacions: Imlygic és un virus oncolític atenuat genèticament modificat (suprimint els seus fragments de gens ICP34.5 i ICP47 i inserint el gen GM-CSF del factor estimulant de colònies de granulòcits i macròfags humans) atenuat del virus de l'herpes simple tipus 1 (HSV-1), el primer virus aprovat per la FDA en teràpia gènica.El mètode d'administració és la injecció intralesional.La injecció directa a les lesions de melanoma pot provocar la ruptura de cèl·lules tumorals i alliberar antígens derivats del tumor i GM-CSF per promoure respostes immunes antitumorals.

(6) Luxturna

Empresa: desenvolupada per Spark Therapeutics, una filial de Roche.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el 2017 i després aprovat per a la comercialització a Europa el 2018.

Indicacions: Per al tractament de nens i adults amb pèrdua de visió per mutacions en la doble còpia del gen RPE65 però amb un nombre suficient de cèl·lules de la retina viables.

Observacions: Luxturna és una teràpia gènica basada en AAV que s'administra per injecció subretinal.La teràpia gènica utilitza AAV2 com a portador per introduir una còpia funcional del gen RPE65 normal a les cèl·lules de la retina del pacient, de manera que les cèl·lules corresponents expressin la proteïna RPE65 normal per compensar el defecte de la proteïna RPE65 del pacient, millorant així la visió del pacient.

(7) Zolgensma

Empresa: desenvolupada per AveXis, una filial de Novartis.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el maig de 2019.

Indicacions: Tractament de l'atròfia muscular espinal (atròfia muscular espinal, SMA) en pacients menors de 2 anys.

Observacions: Zolgensma és una teràpia gènica basada en el vector AAV.Aquest fàrmac és l'únic pla de tractament únic per a l'atròfia muscular espinal aprovat per a la seva comercialització al món.pàgina, és un progrés important.Aquesta teràpia gènica utilitza el vector scAAV9 per introduir el gen SMN1 normal als pacients mitjançant infusió intravenosa, produint proteïna SMN1 normal, millorant així la funció de les cèl·lules afectades com les neurones motores.En canvi, els fàrmacs SMA Spinraza i Evrysdi requereixen dosificacions repetides durant un llarg període de temps, amb Spinraza administrat com a injecció espinal cada quatre mesos, i Evrysdi, un fàrmac oral diari.

(8) Delytact

Empresa: desenvolupada per Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Temps de sortida al mercat: aprovació condicional del Ministeri de Salut, Treball i Benestar Social (MHLW) del Japó el juny de 2021.

Indicacions: Per al tractament del glioma maligne.

Observacions: Delytact és el quart producte de teràpia gènica del virus oncolític aprovat a nivell mundial i el primer producte del virus oncolític aprovat per al tractament del glioma maligne.Delytact és un virus oncolític del virus de l'herpes simplex tipus 1 (HSV-1) modificat genèticament desenvolupat pel Dr. Todo i els seus col·legues.Delytact introdueix una mutació de supressió addicional al genoma G207 del HSV-1 de segona generació, millorant la seva replicació selectiva en cèl·lules canceroses i la inducció de respostes immunitàries antitumorals, mantenint un alt perfil de seguretat.Delytact és el primer HSV-1 oncolític de tercera generació actualment en avaluació clínica.L'aprovació de Delytact al Japó es va basar en un assaig clínic de fase 2 d'un sol braç.En pacients amb glioblastoma recurrent, Delytact va assolir l'objectiu principal de supervivència a un any i els resultats van mostrar que Delytact va funcionar millor que G207.Forta replicació i major activitat antitumoral.Això és eficaç en models de tumor sòlid, com ara tumors de mama, pròstata, schwannoma, nasofarínge, hepatocel·lular, colorectal, tumors malignes de la beina del nervi perifèric i càncer de tiroide.

(9) Upstaza

Empresa: desenvolupada per PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time to market: aprovat per la UE el juliol de 2022.

Indicació: Per a la deficiència de L-aminoàcid descarboxilasa aromàtica (AADC), aprovat per al tractament de pacients de 18 mesos i més.

Observacions: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) és una teràpia gènica in vivo que utilitza el virus adenoassociat tipus 2 (AAV2) com a vector.El pacient està malalt a causa d'una mutació en el gen que codifica l'enzim AADC.AAV2 porta un gen sa que codifica l'enzim AADC.L'efecte terapèutic s'aconsegueix en forma de compensació genètica.En teoria, una sola dosi és efectiva durant molt de temps.És la primera teràpia gènica comercialitzada que s'injecta directament al cervell.L'autorització de comercialització és aplicable als 27 estats membres de la UE, així com a Islàndia, Noruega i Liechtenstein.

(9) Roctavian

Empresa: Desenvolupada per BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Temps de comercialització: aprovat per la UE l'agost de 2022.

Indicacions: Per al tractament de pacients adults amb hemofília A severa sense antecedents d'inhibició del factor FVIII i anticossos AAV5 negatius.

Observacions: Roctavian (valoctocogen roxaparvovec) utilitza AAV5 com a vector i utilitza el promotor específic del fetge humà HLP per impulsar l'expressió del factor de coagulació humà vuit (FVIII) amb el domini B eliminat.La decisió de la Comissió Europea d'aprovar la comercialització del valoctocogen roxaparvovec es basa en les dades generals del programa de desenvolupament clínic del fàrmac.Entre ells, l'assaig clínic de fase III GENEr8-1 va mostrar que, en comparació amb les dades de l'any anterior a la inscripció, després d'una única infusió de valoctocogen roxaparvovec, els subjectes tenien una taxa d'hemorràgia anual (ABR) significativament menor, un ús menys freqüent de preparacions de proteïnes de factor VIII recombinant (F8) o un augment significatiu de l'activitat de la sang F8 del cos.Després de 4 setmanes de tractament, l'ús anual de F8 i ABR dels subjectes que necessitaven tractament es van reduir en un 99% i un 84%, respectivament, una diferència estadísticament significativa (p<0, 001).El perfil de seguretat va ser favorable, sense que cap subjecte experimentés inhibició del factor F8, malignitat o efectes secundaris trombòtics, i no es van informar esdeveniments adversos greus (SAE) relacionats amb el tractament.

3. Petits fàrmacs d'àcid nucleic

(1) Vitravene

Empresa: desenvolupada conjuntament per Ionis Pharma (abans Isis Pharma) i Novartis.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA i la UE EMA el 1998 i el 1999.

Indicacions: Per al tractament de la retinitis per citomegalovirus en pacients seropositius.

Observacions: Vitravene és un fàrmac oligonucleòtid antisentit i el primer medicament oligonucleòtid aprovat per a la seva comercialització al món.A l'inici del mercat, la demanda del mercat de fàrmacs anti-citomegalovirus era molt urgent;després, a causa del desenvolupament d'una teràpia antiretroviral altament activa, el nombre de casos de citomegalovirus va disminuir bruscament.A causa de la baixa demanda del mercat, el medicament es va llançar el 2002 i el 2006. Retirada als països de la UE i als EUA.

(2) Macugen

Empresa: desenvolupada conjuntament per Pfizer i Eyetech.

Temps de comercialització: aprovat per a la cotització als Estats Units el 2004.

Indicacions: Per al tractament de la degeneració macular neovascular relacionada amb l'edat.

Observacions: Macugen és un fàrmac d'oligonucleòtids modificats pegilats que pot dirigir-se i unir-se al factor de creixement endotelial vascular (isoforma VEGF165) i s'administra per injecció intravítrea.

(3) Defitelio

Empresa: Desenvolupada per Jazz.

Temps de comercialització: aprovat per la Unió Europea el 2013 i aprovat per la FDA el març de 2016.

Indicacions: Per al tractament de la malaltia oclusiva de la vènula hepàtica associada a la disfunció renal o pulmonar després del trasplantament de cèl·lules mare hematopoètiques.

Observacions: Defitelio és un fàrmac oligonucleòtid, una barreja d'oligonucleòtids amb propietats de plasmina.Va ser retirat l'any 2009 per motius comercials.

(4) Kynamro

Empresa: desenvolupada conjuntament per Ionis Pharma i Kastle.

Temps de comercialització: aprovat als Estats Units com a medicament orfe el 2013.

Indicacions: Per al tractament adjuvant de la hipercolesterolèmia familiar homozigota.

Observacions: Kynamro és un fàrmac oligonucleòtid antisentit, un oligonucleòtid antisentit dirigit a l'ARNm de l'apo B-100 humà.Kynamro s'administra com a 200 mg per via subcutània un cop per setmana.

(5) Spinraza

Empresa: desenvolupada per Ionis Pharmaceuticals.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el desembre de 2016.

Indicacions: Per al tractament de l'atròfia muscular espinal (AME).

Observacions: Spinraza (nusinersen) és un fàrmac oligonucleòtid antisentit.Spinraza pot canviar l'splicing d'ARN del gen SMN2 unint-se al lloc d'empalmament de l'exó 7 de SMN2, augmentant així la producció de proteïna SMN totalment funcional.L'agost de 2016, BIOGEN Corporation va exercir la seva opció per adquirir els drets globals de Spinraza.Spinraza va començar el seu primer assaig clínic en humans el 2011. En només 5 anys, va ser aprovat per la FDA el 2016, reflectint el reconeixement total de la FDA de la seva eficàcia.El medicament es va aprovar per a la comercialització a la Xina l'abril de 2019. El cicle complet d'aprovació de Spinraza a la Xina és de menys de 6 mesos.Han passat 2 anys i 2 mesos des que Spinraza es va aprovar per primera vegada als Estats Units.Un nou fàrmac estranger per a malalties rares d'aquest tipus d'èxit La velocitat de cotització a la Xina ja és molt ràpida.Això també es deu a l'"Avís sobre la publicació de la primera llista de nous fàrmacs estrangers que es necessiten amb urgència per a la investigació clínica" emès pel Centre d'Avaluació de Medicaments l'1 de novembre de 2018, que es va incloure en el primer lot de 40 nous fàrmacs estrangers clau per a una revisió accelerada, i Spinraza es va classificar.

(6) Exòndia 51

Empresa: desenvolupada per AVI BioPharma (més tard rebatejada Sarepta Therapeutics).

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el setembre de 2016.

Indicacions: Per al tractament de la distròfia muscular de Duchenne (DMD) amb mutació del gen DMD en el gen de salt de l'exó 51.

Observacions: Exondys 51 és un fàrmac oligonucleòtid antisentit.L'oligonucleòtid antisentit es pot unir a la posició de l'exó 51 del pre-ARNm del gen DMD, donant lloc a la formació d'ARNm madur.L'excisió, que corregeix parcialment el marc de lectura de l'ARNm, ajuda al pacient a sintetitzar algunes formes funcionals de distrofina que són més curtes que la proteïna normal, millorant així els símptomes del pacient.

(7) Tegsedi

Empresa: desenvolupada per Ionis Pharmaceuticals.

Time to market: aprovat per la Unió Europea per a la seva comercialització el juliol de 2018.

Indicacions: Per al tractament de l'amiloïdosi transtiretina hereditària (hATTR).

Observacions: Tegsedi és un fàrmac oligonucleòtid antisentit dirigit a l'ARNm de la transtiretina.És el primer fàrmac aprovat del món per al tractament de l'HATTR.El mètode d'administració és la injecció subcutània.El fàrmac redueix la producció de proteïna ATTR dirigint-se a l'ARNm de la transtiretina (ATTR) i té una bona relació benefici-risc en el tractament de l'ATTR.Ni l'estadi de la malaltia ni la presència de miocardiopatia van ser rellevants.

(8) Onpattro

Empresa: desenvolupada conjuntament per Alnylam i Sanofi.

Temps de comercialització: aprovat per a la cotització als Estats Units el 2018.

Indicacions: Per al tractament de l'amiloïdosi transtiretina hereditària (hATTR).

Observacions: Onpattro és un fàrmac siRNA dirigit a l'ARNm de la transtiretina, que redueix la producció de proteïna ATTR al fetge i l'acumulació de dipòsits d'amiloide als nervis perifèrics dirigint-se a l'ARNm de la transtiretina (ATTR)., millorant i alleujant així els símptomes de la malaltia.

(9) Givlaari

Empresa: desenvolupada per Alnylam Corporation.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el novembre de 2019.

Indicacions: Per al tractament de la porfíria hepàtica aguda (HAP) en adults.

Observacions: Givlaari és un medicament siRNA, el segon medicament siRNA aprovat per a la comercialització després d'Onpattro.El fàrmac s'administra per via subcutània i s'adreça a l'ARNm per a la degradació de la proteïna ALAS1.El tractament mensual de Givlaari pot reduir de manera significativa i persistent el nivell d'ALAS1 al fetge, reduint així els nivells d'ALA i PBG neurotòxics al rang normal, alleujant així els símptomes de la malaltia del pacient.Les dades van mostrar que els pacients tractats amb Givlaari tenien una reducció del 74% en el nombre de brots de malaltia en comparació amb el grup placebo.

(10) Vyondys53

Empresa: Desenvolupat per Sarepta Therapeutics.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el desembre de 2019.

Indicació: per al tractament de pacients amb DMD amb mutació d'empalmament de l'exó 53 del gen de la distrofina.

Observacions: Vyondys 53 és un fàrmac oligonucleòtid antisentit.El fàrmac oligonucleòtid té com a objectiu el procés d'splicing del precursor de l'ARNm de la distrofina.En el procés indirecte del precursor de l'ARNm de la distrofina, l'exó extern 53 es va empalmar parcialment, és a dir, no present a l'ARNm madur, i va ser dissenyat per produir una proteïna de distrofina truncada però encara funcional, millorant així la capacitat d'exercici dels pacients.

(11) Waylivra

Empresa: desenvolupada per Ionis Pharmaceuticals i la seva filial Akcea Therapeutics.

Temps de comercialització: aprovat per l'Agència Europea de Medicaments (EMA) el maig de 2019.

Indicació: Com a teràpia adjunta a una dieta controlada en pacients adults amb síndrome de quilomicronèmia familiar (FCS).

Observacions: Waylivra és un fàrmac oligonucleòtid antisentit, que és el primer fàrmac aprovat per al tractament de la FCS al món.

(12) Leqvio

Empresa: desenvolupada per Novartis.

Time to market: aprovat per la UE el desembre de 2020.

Indicacions: Per al tractament de la hipercolesterolèmia primària de l'adult (heterozigot familiar i no familiar) o dislipidèmia mixta.

Observacions: Leqvio és un fàrmac siRNA dirigit a l'ARNm de PCSK9.És la primera teràpia de siRNA per reduir el colesterol (LDL-C) del món.El mètode d'administració és la injecció subcutània.El fàrmac funciona mitjançant la interferència de l'ARN per reduir els nivells de proteïna PCSK9, que al seu torn disminueix els nivells de LDL-C.Les dades clíniques mostren que Leqvio pot reduir el C-LDL en un 50% aproximadament en pacients els nivells de C-LDL dels quals no es poden reduir als nivells objectiu malgrat les dosis màximes tolerades d'estatines.

(13) Oxlumo

Empresa: desenvolupada per Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: aprovat per la UE el novembre de 2020.

Indicacions: Per al tractament de la hiperoxalúria primària tipus 1 (PH1).

Observacions: Oxlumo és un fàrmac siRNA dirigit a l'ARNm de la hidroxiàcid oxidasa 1 (HAO1), que s'administra per via subcutània.El fàrmac es va desenvolupar mitjançant l'última tecnologia de conjugació ESC-GalNAc d'estabilització química millorada d'Alnylam, que permet administrar siRNAs per via subcutània amb una major persistència i eficàcia.El fàrmac apunta a la degradació o inhibició de l'ARNm de la hidroxiàcid oxidasa 1 (HAO1), redueix el nivell de glicolat oxidasa al fetge i després consumeix el substrat necessari per a la producció d'oxalat i redueix la producció d'oxalat per controlar la progressió de la malaltia i millorar els símptomes de la malaltia en pacients.

(14) Viltepso

Empresa: desenvolupada per NS Pharma, una filial de Nippon Shinyaku.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA l'agost de 2020.

Indicacions: Per al tractament de la distròfia muscular de Duchenne (DMD) amb mutació del gen DMD en el gen de salt de l'exó 53.

Observacions: Viltepso és un fàrmac oligonucleòtid morfolino fosforodiamida.Aquest fàrmac oligonucleòtid pot unir-se a la posició de l'exó 53 del pre-ARNm del gen DMD, donant lloc a la formació d'ARNm madur.L'exó s'elimina parcialment, corregint així parcialment el marc de lectura de l'ARNm, ajudant al pacient a sintetitzar algunes formes funcionals de distrofina que són més curtes que la proteïna normal, millorant així els símptomes del pacient.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Empresa: desenvolupada per Alnylam Pharmaceuticals.

Temps de comercialització: aprovat per la FDA el juny de 2022.

Indicacions: Per al tractament de l'amiloïdosi transtiretina hereditària d'adults amb polineuropatia (hATTR-PN).

Observacions: Amvuttra (Vutrisiran) és un fàrmac siRNA dirigit a l'ARNm de la transtiretina (ATTR), que s'administra per injecció subcutània.Vutrisiran està dissenyat basant-se en la plataforma de lliurament conjugada de química d'estabilització millorada (ESC)-GalNAc d'Alnylam amb una potència i estabilitat metabòlica augmentades.L'aprovació de la teràpia es basa en dades de 9 mesos del seu estudi clínic de Fase III (HELIOS-A), amb resultats globals que mostren que la teràpia va millorar els símptomes de hATTR-PN, amb més del 50% dels pacients revertint o aturant la progressió.

4. Altres fàrmacs de teràpia gènica

(1) Rexin-G

Empresa: desenvolupada per Epeius Biotech.

Temps de comercialització: aprovat per l'Administració de Medicaments i Aliments de Filipines (BFAD) el 2005.

Indicacions: Per al tractament de càncers avançats resistents a la quimioteràpia.

Observacions: Rexin-G és una injecció de nanopartícules carregades de gens.Introdueix el gen mutant de la ciclina G1 a les cèl·lules diana mitjançant un vector retroviral per matar específicament els tumors sòlids.El mètode d'administració és la infusió intravenosa.Com a fàrmac dirigit al tumor que busca i destrueix activament les cèl·lules canceroses metastàtiques, té un cert efecte en pacients que són ineficaços contra altres fàrmacs contra el càncer, inclosos els biològics dirigits.

(2) Neovasculgen

Empresa: desenvolupat per l'Institut de cèl·lules mare humanes.

Hora de llista: aprovat per incloure's a Rússia el 7 de desembre de 2011 i després a Ucraïna el 2013.

Indicacions: per al tractament de la malaltia arterial perifèrica, inclosa la isquèmia severa de les extremitats.

Observacions: Neovasculgen és una teràpia gènica basada en plasmidis d'ADN en què el gen 165 del factor de creixement endotelial vascular (VEGF) es construeix sobre una columna vertebral del plasmidi i s'infon als pacients.

(3) Col·lategen

Empresa: desenvolupada conjuntament per la Universitat d'Osaka i empreses de capital risc.

Hora de llista: aprovat pel Ministeri de Salut, Treball i Benestar del Japó per a la llista a l'agost de 2019.

Indicacions: Tractament de la isquèmia severa de les extremitats inferiors.

Observacions: Collategene és una teràpia gènica basada en plasmidis, el primer fàrmac natiu japonès de teràpia gènica produït per AnGes.El component principal d'aquest fàrmac és un plasmidi nu que conté la seqüència gènica del factor de creixement de l'hepatòcit humà (HGF).Si el fàrmac s'injecta als músculs de les extremitats inferiors, l'HGF expressat promourà la formació de nous vasos sanguinis al voltant dels vasos sanguinis oclusos.Els assaigs clínics han confirmat la seva eficàcia en la millora de les úlceres.

FINAL