Font: WuXi AppTec

Els darrers anys, el camp de la teràpia amb ARN ha mostrat una tendència explosiva:Només en els últims 5 anys, la FDA ha aprovat 11 teràpies d'ARN, i aquest nombre fins i tot supera la suma de les teràpies d'ARN aprovades anteriorment!En comparació amb les teràpies tradicionals, la teràpia amb ARN pot desenvolupar ràpidament teràpies dirigides amb una taxa d'èxit més alta sempre que es conegui la seqüència gènica de l'objectiu.D'altra banda, la majoria de teràpies d'ARN encara només estan disponibles per tractar malalties rares, i el desenvolupament d'aquestes teràpies encara s'enfronta a múltiples reptes pel que fa a la durabilitat, la seguretat i el lliurament de la teràpia.A l'article d'avui, elL'equip de continguts de WuXi AppTec revisarà el progrés en el camp de la teràpia d'ARN durant l'últim any i esperarà amb interès el futur d'aquest camp emergent amb els lectors.

▲ 11 teràpies o vacunes d'ARN han estat aprovades per la FDA en els últims 5 anys

Des de malalties rares fins a malalties comunes, floreixen més flors

En la nova epidèmia de la corona, la vacuna d'ARNm va néixer del no-res i ha rebut una atenció generalitzada per part de la indústria.Després de laAvanç en el desenvolupament de vacunes contra malalties infeccioses, un altre repte important que s'enfronta la tecnologia de l'ARNm és ampliar l'àmbit d'aplicació per al tractament i la prevenció de més malalties.
Entre ells,Les vacunes individualitzades contra el càncer són un camp d'aplicació important de la tecnologia d'ARNm, i també hem vist resultats clínics positius de diverses vacunes contra el càncer aquest any.Aquest mateix mes, la vacuna individualitzada contra el càncer desenvolupada conjuntament per Moderna i Merck, combinada amb l'inhibidor de PD-1 Keytruda,va reduir el riscde recurrència o mort en pacients amb melanoma en estadi III i IV després de la resecció completa del tumor en un 44% (en comparació amb la monoteràpia de Keytruda).El comunicat de premsa assenyala que aquesta és la primera vegada que una vacuna contra el càncer d'ARNm mostra eficàcia en el tractament del melanoma en un assaig clínic aleatori, que és un esdeveniment històric en el desenvolupament de vacunes contra el càncer d'ARNm.
A més, les vacunes d'ARNm també poden millorar l'efecte terapèutic de la teràpia cel·lular.Per exemple, un estudi de BioNTech va assenyalar que si primer s'infusió als pacients amb una dosi baixa de teràpia CAR-T dirigida a CLDN6BNT211, i després injectats amb una vacuna d'ARNm que codifica CLDN6, poden estimular les cèl·lules CAR-T in vivo expressant CLDN6 a la superfície de les cèl·lules presentadores d'antigen.Amplificació, millorant així l'efecte anticancerígen.Els resultats preliminars van mostrar que 4 de cada 5 pacients que van rebre la teràpia combinada van aconseguir una resposta parcial, o el 80%.

A més de la teràpia d'ARNm, la teràpia d'oligonucleòtids i la teràpia d'ARNi també han aconseguit bons resultats en l'ampliació de l'abast de les malalties.En el tractament de l'hepatitis B crònica, gairebé el 30% dels pacients no poden detectar l'antigen de superfície de l'hepatitis B i l'ADN del virus de l'hepatitis B in vivo després d'utilitzar la teràpia d'oligonucleòtids antisentit.bepirovirsen desenvolupat conjuntament per GSK i Ionisdurant 24 setmanes.En alguns pacients, fins i tot 24 setmanes després d'aturar el tractament, aquests marcadors d'hepatitis B encara eren indetectables al cos.
Casualment, la teràpia RNAiEs va combinar VIR-2218 desenvolupat conjuntament per Vir Biotechnology i Alnylamamb interferó α, i en els assaigs clínics de fase 2, al voltant del 30% dels pacients amb hepatitis B crònica tampoc no van detectar l'antigen de superfície de l'hepatitis B (HBsAg).A més, aquests pacients van desenvolupar anticossos contra la proteïna de l'hepatitis B, mostrant una resposta positiva del sistema immunitari.Tenint aquests resultats junts, la indústria assenyala que la teràpia amb ARN pot ser la clau per a una cura funcional de l'hepatitis B.
Aquest podria ser només el començament de la teràpia d'ARN per a malalties comunes.Segons la cartera d'R+D d'Alnylam, també està desenvolupant teràpies d'ARNi per al tractament de la hipertensió, la malaltia d'Alzheimer i l'esteatohepatitis no alcohòlica, i val la pena mirar el futur.

Trencant el coll d'ampolla del lliurament de la teràpia d'ARN

El lliurament de la teràpia amb ARN és un dels colls d'ampolla que limiten la seva aplicació.Els científics també estan desenvolupant una varietat de tecnologies per oferir específicament teràpia d'ARN a òrgans i teixits diferents del fetge.
Un dels mètodes potencials és "unir" ARN terapèutics amb molècules específiques del teixit.Per exemple, Avidity Biosciences va anunciar recentment que la seva plataforma tecnològica pot acoblar anticossos monoclonals a oligonucleòtids pers'uneixen eficaçment als siRNA.enviat al múscul esquelètic.El comunicat de premsa va assenyalar que aquesta és la primera vegada que el siRNA es pot orientar i lliurar amb èxit al teixit muscular humà, que és un gran avenç en el camp de la teràpia amb ARN.

Font de la imatge: 123RF

A més de la tecnologia de conjugació d'anticossos, diverses empreses que desenvolupen nanopartícules de lípids (LNP) també estan "actualitzant" aquests portadors.Per exemple, ReCode Terapèuticutilitza la seva exclusiva tecnologia LNP d'orientació selectiva d'òrgans (SORT) per oferir una varietat de diferents tipus de teràpia d'ARN als pulmons, la melsa, el fetge i altres òrgans.Aquest any, la companyia va anunciar la finalització d'una ronda de finançament Sèrie B de 200 milions de dòlars EUA, amb els departaments de capital risc de Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi i altres grans companyies farmacèutiques que participen en la inversió.Kernal Biologics, que també va rebre 25 milions de dòlars en finançament de la sèrie A aquest any, també està desenvolupant LNP que no s'acumulen al fetge, però que poden lliurar ARNm a cèl·lules objectiu com el cervell o tumors específics.
Orbital Therapeutics, que va debutar aquest any, també pren el lliurament de la teràpia d'ARN com una direcció de desenvolupament clau.Mitjançant la integració de la tecnologia d'ARN i els mecanismes de lliurament, la companyia espera construir una plataforma tecnològica d'ARN única que pugui allargar la persistència i la vida mitjana de les terapèutiques innovadores d'ARN i lliurar-les a una varietat de diferents tipus de cèl·lules i teixits.

Un nou tipus de teràpia amb ARN sorgeix en el moment històric

Fins al 21 de desembre d'enguany, en l'àmbit de la teràpia amb ARN, hi ha hagut 31 esdeveniments de finançament en fase inicial (vegeu la metodologia al final de l'article per a més detalls), en què participen 30 empreses d'avantguarda (una empresa ha rebut finançament dues vegades), amb un finançament total de 1.740 milions de dòlars EUA.L'anàlisi d'aquestes empreses mostra que els inversors són més optimistes sobre aquelles empreses d'avantguarda que s'espera que resolguin molts reptes de la teràpia amb ARN, per tal d'aprofitar plenament el potencial de la teràpia amb ARN i beneficiar més pacients.
I hi ha empreses emergents que desenvolupen tipus completament nous de terapèutica d'ARN.A diferència dels oligonucleòtids tradicionals, l'ARNi o l'ARNm, s'espera que els nous tipus de molècules d'ARN desenvolupats per aquestes empreses superin el coll d'ampolla de les teràpies existents.
L'ARN circular és un dels punts calents de la indústria.En comparació amb l'ARNm lineal, la tecnologia d'ARN circular desenvolupada per una empresa d'avantguarda anomenada Orna Therapeutics pot evitar ser reconeguda pel sistema immunitari innat i les exonucleases, la qual cosa no només redueix significativament la immunogenicitat, sinó que també té una major estabilitat.A més, en comparació amb l'ARN lineal, la conformació plegada de l'ARN circular és més petita i es pot carregar més ARN circular amb el mateix LNP, millorant l'eficiència de lliurament de la teràpia d'ARN.Aquestes característiques podrien ajudar a millorar la potència i la durabilitat de les terapèutiques d'ARN.
Aquest any, la companyia va completar una ronda de finançament de la sèrie B de 221 milions de dòlars i també va arribar a una investigació icooperació al desenvolupament amb Merck de fins a 3.500 milions de dòlars EUA.A més, Orna també utilitza ARN circular per generar directament teràpia CAR-T en animals, completant una prova deconcepte.
A més de l'ARN circular, la tecnologia d'ARNm d'autoamplificació (samRNA) també ha estat afavorida pels inversors.Aquesta tecnologia es basa en el mecanisme d'autoamplificació dels virus d'ARN, que pot induir la replicació de seqüències d'ARNm al citoplasma, allargant la cinètica d'expressió de la terapèutica de l'ARNm, reduint així la freqüència d'administració.En comparació amb l'ARNm lineal tradicional, l'ARNm és capaç de mantenir nivells d'expressió de proteïnes similars a dosis aproximadament 10 vegades inferiors.Aquest any, RNAimmune, que se centra en el desenvolupament d'aquest camp, va rebre 27 milions de dòlars en finançament de la sèrie A.
També val la pena esperar la tecnologia tRNA.La teràpia basada en ARNt pot "ignorar" el codó de parada incorrecte quan la cèl·lula fa la proteïna, de manera que es produeix la proteïna normal de longitud completa.Com que hi ha molts menys tipus de codons de parada que malalties associades, la teràpia amb tRNA té el potencial de desenvolupar una única teràpia que pot tractar moltes malalties.Aquest any, hC Bioscience, que se centra en la teràpia d'ARNt, ha recaptat un total de 40 milions de dòlars EUA en finançament de la sèrie A.

Epíleg

Com a model de tractament emergent, la teràpia amb ARN ha aconseguit un ràpid desenvolupament en els darrers anys i s'han aprovat moltes teràpies.A partir dels últims desenvolupaments de la indústria, es pot veure que les teràpies d'ARN d'avantguarda estan ampliant la gamma de malalties que aquestes teràpies poden tractar, superant diversos colls d'ampolla en el lliurament dirigit i desenvolupant noves molècules d'ARN per superar les limitacions de les teràpies existents en termes d'eficàcia i durabilitat.múltiples reptes.En aquesta nova era de la teràpia d'ARN, aquestes empreses d'avantguarda poden convertir-se en el focus de la indústria en els propers anys.

Productes relacionats:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/