A la Conferència sobre Vacunes i Salut, els experts van demanar que "tothom hagi de prestar atenció a les vacunes d'ARNm, que proporcionen als éssers humans un pensament il·limitat".Aleshores, què és exactament una vacuna d'ARNm?Com es va descobrir i quin és el seu valor d'aplicació?Pot resistir-se a la COVID-19 que arrasa arreu del món?El meu país ha desenvolupat amb èxit una vacuna d'ARNm?Avui, anem a conèixer el passat i el present de les vacunes d'ARNm.

01
Què és l'ARNm a les vacunes d'ARNm?

L'ARNm (ARN missatger), és a dir, l'ARN missatger, és un tipus d'ARN monocatenari que es transcriu a partir d'una cadena d'ADN com a plantilla i porta informació genètica que pot guiar la síntesi de proteïnes.En termes senzills, l'ARNm replica la informació genètica d'una cadena d'ADN de doble cadena al nucli, i després abandona el nucli per produir proteïnes al citoplasma.Al citoplasma, els ribosomes es mouen al llarg de l'ARNm, llegeixen la seva seqüència de bases i la tradueixen al seu aminoàcid corresponent, formant finalment una proteïna (figura 1).

Figura 1: procés de treball de l'ARNm

02
Què és una vacuna d'ARNm i què la fa única?

Les vacunes d'ARNm introdueixen l'ARNm que codifiquen antígens específics de la malaltia al cos i utilitzen el mecanisme de síntesi de proteïnes de la cèl·lula hoste per generar antígens, provocant així una resposta immune.Normalment, les seqüències d'ARNm d'antígens específics es poden construir d'acord amb diferents malalties, empaquetades i transportades a les cèl·lules per noves partícules nanoportadores de lípids, i després les seqüències d'ARNm dels ribosomes humans s'utilitzen per traduir les seqüències d'ARNm per produir proteïnes d'antigen de la malaltia, que són reconegudes pel sistema autoimmune després de la secreció per generar una resposta immune per a la prevenció de la malaltia (figura 2).

Figura 2. Efecte in vivo de la vacuna d'ARNm

Aleshores, què té d'únic aquest tipus de vacuna d'ARNm en comparació amb les vacunes tradicionals?Les vacunes d'ARNm són les vacunes de tercera generació més avançades, i calen més investigacions per millorar-ne l'estabilitat, regular-ne la immunogenicitat i desenvolupar noves tecnologies de lliurament.

La primera generació de vacunes tradicionals inclou principalment vacunes inactivades i vacunes vives atenuades, que són les més utilitzades.Les vacunes inactivades es refereixen a cultivar primer virus o bacteris, i després inactivar-los amb calor o productes químics (normalment formalina);les vacunes vives atenuades es refereixen a patògens que muten i debiliten la seva toxicitat després de diversos tractaments.però encara conserva la seva immunogenicitat.Inocular-lo al cos no provocarà l'aparició de malalties, però el patogen pot créixer i multiplicar-se al cos, desencadenar la resposta immune del cos i jugar un paper en l'obtenció de protecció a llarg termini o durant tota la vida.

La segona generació de noves vacunes inclou vacunes de subunitats i vacunes de proteïnes recombinants.La vacuna de subunitat és una vacuna de subunitat de vacuna feta dels principals components immunogen protectors de bacteris patògens, és a dir, mitjançant la descomposició química o la proteòlisi controlada, l'estructura especial de proteïnes de bacteris i virus s'extreu i s'elimina.Vacunes fetes de fragments immunològicament actius;Les vacunes de proteïnes recombinants són proteïnes recombinants d'antigen produïdes en diferents sistemes d'expressió cel·lular.

La tercera generació de vacunes d'avantguarda inclou vacunes d'ADN i vacunes d'ARNm.Es tracta d'introduir directament el fragment del gen viral (ADN o ARN) que codifica una determinada proteïna antigènica a les cèl·lules somàtiques animals (injecció de vacuna al cos humà) i produir la proteïna antigènica a través del sistema de síntesi de proteïnes de la cèl·lula hoste, induint l'hoste a produir immunitat a la resposta de proteïna antigènica per aconseguir el propòsit de prevenció i tractament de la malaltia.La diferència entre els dos és que primer es transcriu l'ADN a ARNm i després es sintetitza proteïnes, mentre que l'ARNm es sintetitza directament.

03
La història del descobriment i el valor d'aplicació de la vacuna d'ARNm

Quan es tracta de vacunes d'ARNm, hem d'esmentar una científica destacada, Kati Kariko, que ha establert una sòlida base de recerca científica per a l'adveniment de les vacunes d'ARNm.Estava plena d'interès per la recerca en l'ARNm mentre estudiava.En els seus més de 40 anys de carrera investigadora científica, va patir reiterats contratemps, no va sol·licitar fons de recerca científica i no tenia una posició estable d'investigació científica, però sempre ha insistit en la investigació de l'ARNm.

Kati Karito

Hi ha tres nodes importants en l'arribada de les vacunes d'ARNm.

En el primer pas, va aconseguir produir la molècula d'ARNm desitjada a través del cultiu cel·lular, però es va trobar amb un problema per fer que l'ARNm funcionés al cos: després d'injectar l'ARNm al ratolí, el sistema immunitari del ratolí l'empassaria.Després va conèixer Weissman.Van utilitzar una molècula de l'ARNt anomenada pseudouridina per fer que l'ARNm evadís la resposta immune.][2].
En el segon pas, cap a l'any 2000, el professor Pieter Cullis va estudiar els LNP de nanotecnologia lipídica per al lliurament in vivo de siRNA per a aplicacions de silenciament gènic [3][4].L'organització Weissman Kariko et al.va trobar que el LNP és un portador adequat d'ARNm in vivo i que pot esdevenir una eina valuosa per lliurar l'ARNm que codifica proteïnes terapèutiques i, posteriorment, es va verificar en la prevenció del virus Zika, el VIH i els tumors [5] ][6][7][8].

En el tercer pas, el 2010 i el 2013, Moderna i BioNTech van obtenir successivament llicències de patent relacionades amb la síntesi d'ARNm de la Universitat de Pennsilvània per al seu desenvolupament.Katalin també es va convertir en el vicepresident sènior de BioNTech el 2013 per desenvolupar encara més vacunes d'ARNm.

Avui dia, les vacunes d'ARNm es poden utilitzar en malalties infeccioses, tumors i asma.En el cas de la COVID-19 a tot el món, les vacunes d'ARNm poden tenir un paper d'avantguarda.

04
La perspectiva d'aplicació de la vacuna d'ARNm en COVID-19

Amb l'epidèmia mundial de COVID-19, els països estan treballant dur per desenvolupar una vacuna per frenar l'epidèmia.Com a nou tipus de vacuna, la vacuna d'ARNm ha tingut un paper destacat en l'arribada de la nova epidèmia de la corona.Moltes revistes principals han informat del paper de l'ARNm en el nou coronavirus SARS-CoV-2 (figura 3).

Figura 3 Informe sobre vacunes d'ARNm per prevenir el nou coronavirus (de NCBI)

En primer lloc, molts científics han informat de la investigació de la vacuna d'ARNm (ARNm del SARS-CoV-2) contra el nou coronavirus en ratolins.Per exemple: vacuna d'ARNm modificat amb nucleòsids encapsulats amb nanopartícules de lípids (ARNm-LNP), una injecció d'una sola dosi indueix fortes respostes de cèl·lules T CD4+ i CD8+ T de tipus 1, respostes de cèl·lules B de memòria i plasma de llarga vida i resposta d'anticossos neutralitzants robusta i sostinguda.Això indica que la vacuna mRNA-LNP és un candidat prometedor contra COVID-19[9][10].

En segon lloc, alguns científics van comparar els efectes de l'ARNm del SARS-CoV-2 i les vacunes tradicionals.En comparació amb les vacunes de proteïnes recombinants: les vacunes d'ARNm són molt superiors a les vacunes de proteïnes en la resposta del centre germinal, l'activació de Tfh, la producció d'anticossos neutralitzants, les cèl·lules B de memòria específiques i les cèl·lules plasmàtiques de llarga vida [11] .

Aleshores, a mesura que els candidats a la vacuna d'ARNm SARS-CoV-2 van entrar en assaigs clínics, es va plantejar la preocupació sobre la curta durada de la protecció de la vacuna.Els científics han desenvolupat una forma encapsulada en lípids d'una vacuna d'ARNm modificat amb nucleòsids anomenada ARNm-RBD.Una sola injecció pot generar anticossos neutralitzants forts i respostes cel·lulars, i pot protegir gairebé completament els ratolins model infectats amb 2019-nCoV, mantenint nivells elevats d'anticossos neutralitzants durant almenys 6,5 mesos.Aquestes dades suggereixen que una sola dosi d'ARNm-RBD proporciona protecció a llarg termini contra el repte SARS-CoV-2 [12].
També hi ha científics treballant per desenvolupar noves vacunes segures i efectives contra la COVID-19, com la vacuna BNT162b.Els macacs van protegir del SARS-CoV-2, van protegir el tracte respiratori inferior de l'ARN viral, van produir anticossos molt potents i no van mostrar signes de millora de la malaltia.Dos candidats estan actualment en fase d'avaluació en assaigs de fase I, i també s'està avaluant en assaigs globals de fase II/III, i l'aplicació està a la volta de la cantonada [13].

05
L'estat de la vacuna d'ARNm al món

Actualment, BioNTech, Moderna i CureVac són coneguts com els tres líders mundials en teràpia d'ARNm.Entre ells, BioNTech i Moderna estan a l'avantguarda de la recerca i desenvolupament de la nova vacuna de corona.Moderna s'ha centrat en la investigació i el desenvolupament de fàrmacs i vacunes relacionats amb l'ARNm.La vacuna de prova de fase III de la COVID-19 mRNA-1273 és el projecte de més ràpid creixement de la companyia.BioNTech també és una empresa líder mundial en recerca i desenvolupament de vacunes i fàrmacs d'ARNm, amb un total de 19 fàrmacs/vacunes d'ARNm, 7 de les quals han entrat en fase clínica.CureVac s'ha centrat en la investigació i desenvolupament de fàrmacs/vacunes d'ARNm i és la primera empresa del món que estableix una línia de producció d'ARN compatible amb GMP, centrada en tumors, malalties infeccioses i malalties rares.

Productes relacionats:Inhibidor de la RNasa
Paraules clau: vacuna miRNA, aïllament d'ARN, extracció d'ARN, inhibidor de la RNasa

Referències: 1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , et al.Supressió del reconeixement de l'ARN per receptors de tipus Toll: l'impacte de la modificació de nucleòsids i l'origen evolutiu de l'ARN [J].Immunitat, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H , Welsh FA , et al.La incorporació de pseudouridina a l'ARNm produeix un vector no immunogènic superior amb una capacitat de traducció i estabilitat biològica augmentada [J].Teràpia Molecular, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Avenços recents en tecnologies de liposomes i les seves aplicacions per al lliurament de gens sistèmics [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Tecnologia de nanopartícules de lípids per a la traducció clínica de siRNA Therapeutics [J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Cinètica d'expressió de l'ARNm modificat amb nucleòsids lliurat en nanopartícules de lípids a ratolins per diverses vies [J].Journal of Controlled Release Diari Oficial de la Controlled Release Society, 2015.6.Protecció del virus del Zika mitjançant una única vacunació d'ARNm modificat amb nucleòsids en dosis baixes [J].Natura, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N , Secreto AJ , Shan X , et al.L'administració d'ARNm modificat amb nucleòsids que codifica un anticòs neutralitzant àmpliament protegeix els ratolins humanitzats del repte del VIH-1 [J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.Eliminació de tumors grans en ratolins mitjançant anticossos biespecífics codificats per ARNm [J].Medicina de la natura, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.Una vacuna d'ARNm termoestable contra COVID-19[J].Cell, 2020/10.D Laczkó, Hogan MJ , Toulmin SA , et al.Una única immunització amb vacunes d'ARNm modificades amb nucleòsids provoca fortes respostes immunitàries cel·lulars i humorals contra SARS-CoV-2 en ratolins - ScienceDirect[J].2020/11.Lederer K , Castao D , Atria DG , et al.Les vacunes d'ARNm SARS-CoV-2 fomenten respostes potents del centre germinal específiques de l'antigen associades a la generació d'anticossos neutralitzants [J].Immunitat, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Una vacuna d'ARNm d'una sola dosi proporciona una protecció a llarg termini per als ratolins transgènics hACE2 del SARS-CoV-2 [J].Comunicacions de la natura.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Les vacunes immunogèniques BNT162b protegeixen els macacs rhesus del SARS-CoV-2 [J].Natura, 2021:1-10.