• facebook
  • linkedin
  • youtube

Amb el desenvolupament continu de la tecnologia de biologia molecular, la relació entre les mutacions gèniques i els defectes i malalties ha guanyat una comprensió cada cop més profunda.Els àcids nucleics han cridat molt l'atenció pel seu gran potencial d'aplicació en el diagnòstic i tractament de malalties.Els fàrmacs d'àcid nucleic es refereixen a fragments d'ADN o ARN sintetitzats artificialment amb funcions de tractament de malalties.Aquests fàrmacs poden actuar directament sobre gens diana que causen malalties o ARNm diana que causen malalties, i tenen un paper en el tractament de malalties a nivell genètic.En comparació amb els fàrmacs tradicionals de molècules petites i els anticossos, els fàrmacs d'àcid nucleic poden regular l'expressió dels gens que causen malalties des de l'arrel i tenen les característiques de "tractar els símptomes i curar la causa arrel".Els fàrmacs d'àcid nucleic també tenen avantatges evidents com ara una alta eficiència, baixa toxicitat i alta especificitat.Des que el 1998 es va llançar el primer fàrmac d'àcid nucleic fomivirsen sòdic, s'han aprovat molts fàrmacs d'àcid nucleic per al tractament clínic.

Els fàrmacs d'àcid nucleic que es troben actualment al mercat mundial inclouen principalment àcid nucleic antisentit (ASO), petit ARN interferent (siRNA) i aptàmers d'àcid nucleic.Excepte els aptàmers d'àcid nucleic (que poden superar els 30 nucleòtids), els fàrmacs d'àcid nucleic solen ser oligonucleòtids compostos de 12 a 30 nucleòtids, també coneguts com a fàrmacs oligonucleòtids.A més, els miRNAs, ribozimes i desoxiribozimes també han mostrat un gran valor de desenvolupament en el tractament de diverses malalties.Els fàrmacs d'àcid nucleic s'han convertit en un dels camps més prometedors en la recerca i el desenvolupament de la biomedicina actual.

Exemples de fàrmacs d'àcid nucleic aprovats

asdsada

Àcid nucleic antisentit

La tecnologia antisentit és una nova tecnologia de desenvolupament de fàrmacs basada en el principi de la complementació de bases de Watson-Crick, utilitzant fragments d'ADN o ARN complementaris específics sintetitzats o sintetitzats artificialment per l'organisme per regular específicament l'expressió dels gens diana.L'àcid nucleic antisentit té una seqüència de bases complementària a l'ARN diana i pot unir-s'hi específicament.Els àcids nucleics antisentit inclouen generalment ADN antisentit, ARN antisentit i ribozims.Entre ells, a causa de les característiques d'alta estabilitat i baix cost de l'ADN antisentit, l'ADN antisentit ocupa una posició dominant en la investigació i aplicació actuals de fàrmacs d'àcid nucleic antisentit.

Fomivirsen sodium (nom comercial Vitravene) va ser desenvolupat per Ionis Novartis.L'agost de 1998, la FDA el va aprovar per al tractament de la retinitis per citomegalovirus en pacients immunodeprimits (principalment pacients amb sida), convertint-se en el primer fàrmac d'àcid nucleic que es comercialitza.El fomivirsen inhibeix l'expressió parcial de proteïnes del CMV en unir-se a ARNm específic (IE2), regulant així l'expressió de gens virals per aconseguir efectes terapèutics.Tanmateix, a causa de l'aparició de la teràpia antiretroviral d'alta eficiència, que ha reduït molt el nombre de pacients, Novartis va cancel·lar l'any 2002 i 2006 l'autorització de comercialització de medicaments Fomivirsen a Europa i als Estats Units respectivament, i el producte s'ha suspès del mercat.

Mipomersen sodium (nom comercial Kynamro) és un fàrmac ASO desenvolupat per l'empresa francesa Genzyme.El gener de 2013, la FDA el va aprovar per al tractament de la hipercolesterolèmia familiar homozigota.Mipomersen inhibeix l'expressió de la proteïna ApoB-100 (apolipoproteïna) en unir-se a l'ARNm ApoB-100, reduint així significativament el colesterol humà de lipoproteïnes de baixa densitat, lipoproteïnes de baixa densitat i altres indicadors, però a causa d'efectes secundaris com la toxicitat hepàtica, el 13 de desembre de 2012 també es rebutja la sol·licitud de llicència de venda de medicaments per a l'EMA.

El setembre de 2016, Eteplirsen (nom comercial Exon 51) desenvolupat per Sarepta per al tractament de la distròfia muscular de Duchenne (DMD) va ser aprovat per la FDA.Els pacients amb DMD normalment no poden expressar proteïna antiatròfica funcional a causa de mutacions en el gen DMD al cos.Eteplirsen s'uneix específicament a l'exó 51 de l'ARN pre-missatger (Pre-ARNm) de la proteïna, elimina l'exó 51 i restaura alguns gens aigües avall L'expressió normal, transcripció i traducció per obtenir part de la distrofina, per tal d'aconseguir l'efecte terapèutic.

Nusinersen és un fàrmac ASO desenvolupat per Spinraza per al tractament de l'atròfia muscular espinal i va ser aprovat per la FDA el 23 de desembre de 2016. El 2018, Inotesen desenvolupat per Tegsedi per al tractament de l'amiloïdosi de transtiretina hereditària d'adults va ser aprovat per la FDA.El 2019, Golodirsen, desenvolupat per Sarepta per al tractament de la distròfia muscular de Duchenne, va ser aprovat per la FDA.Té el mateix mecanisme d'acció que l'Eteplirsen, i el seu lloc d'acció passa a ser l'exó 53. El mateix any, el Volanesorsen, desenvolupat conjuntament per Ionisand Akcea per al tractament de la hiperquilomicronèmia familiar, va ser aprovat per l'Agència Europea de Medicaments (EMA).Volanesorsen regula el metabolisme dels triglicèrids inhibint la producció d'apolipoproteïna C-Ⅲ, però també té l'efecte secundari de reduir els nivells de plaquetes.

 

El defibrotide és una barreja d'oligonucleòtids amb propietats de plasmina desenvolupada per Jazz.Conté un 90% d'ADN monocatenari i un 10% d'ADN de doble cadena.Va ser aprovat per l'EMA el 2013 i posteriorment aprovat per la FDA per al tractament de les venes hepàtiques greus.Malaltia oclusiva.La defibrotida pot augmentar l'activitat de la plasmina, augmentar l'activador del plasminogen, promoure la regulació positiva de la trombomodulina i reduir l'expressió del factor von Willebrand i dels inhibidors de l'activador del plasminogen per aconseguir efectes terapèutics.

siRNA     

siRNA és un petit fragment d'ARN amb una longitud i seqüència específiques produïts tallant l'ARN diana.Aquests siRNAs poden induir específicament la degradació de l'ARNm objectiu i aconseguir efectes de silenciament gènic.En comparació amb els fàrmacs químics de molècules petites, l'efecte silenciador gènic dels fàrmacs siRNA té una alta especificitat i eficiència.

L'11 d'agost de 2018, la FDA va aprovar i es va llançar oficialment el primer medicament siRNA patisiran (nom comercial Onpattro).Aquesta és una de les principals fites en la història del desenvolupament de la tecnologia d'interferència d'ARN.Patisiran va ser desenvolupat conjuntament per Alnylam i Genzyme, una filial de Sanofi.És un fàrmac siRNA per al tractament de l'amiloïdosi hereditària mediada per tiroxina.El 2019, la FDA va aprovar givosiran (nom comercial Givlaari) com a segon fàrmac siRNA per al tractament de la porfíria hepàtica aguda en adults.El 2020, Alnylam va desenvolupar un fàrmac primari de tipus I per al tractament de nens i adults.Lumasiran amb alta oxalúria va ser aprovat per la FDA.El desembre de 2020, Inclisiran, desenvolupat conjuntament per Novartis i Alnylam per al tractament de la hipercolesterolèmia adulta o la dislipèmia mixta, va ser aprovat per l'EMA.

Aptamer

Els aptàmers d'àcid nucleic són oligonucleòtids que poden unir-se a una varietat de molècules diana com petites molècules orgàniques, ADN, ARN, polipèptids o proteïnes amb gran afinitat i especificitat.En comparació amb els anticossos, els aptàmers d'àcid nucleic tenen les característiques d'una síntesi simple, un cost més baix i una àmplia gamma d'objectius, i tenen un potencial més ampli per a l'aplicació de fàrmacs en el diagnòstic, tractament i prevenció de malalties.

El pegaptanib és el primer medicament aptàmer d'àcid nucleic desenvolupat per Valeant per al tractament de la degeneració macular humida relacionada amb l'edat i va ser aprovat per la FDA el 2004. Posteriorment, va ser aprovat per EMA i PMDA el gener de 2006 i juliol de 2008 i va sortir al mercat.Pegaptanib inhibeix l'angiogènesi mitjançant la combinació d'estructura espacial i factor de creixement endotelial vascular per aconseguir efectes terapèutics.Des de llavors, s'ha trobat amb la competència de fàrmacs similars Lucentis, i la seva quota de mercat ha baixat molt.

Els fàrmacs d'àcid nucleic s'han convertit en un punt calent en el mercat de fàrmacs clínics i nous a causa del seu notable efecte curatiu i el seu curt cicle de desenvolupament.Com a fàrmac emergent, s'enfronta a reptes alhora que s'enfronta a oportunitats.A causa de les seves característiques exògenes, l'especificitat, l'estabilitat i el lliurament efectiu dels àcids nucleics s'han convertit en els criteris principals per jutjar si els oligonucleòtids poden convertir-se en fàrmacs d'àcid nucleic altament efectius.Els efectes fora de l'objectiu sempre han estat un punt clau dels fàrmacs d'àcid nucleic que no es poden ignorar.Tanmateix, els fàrmacs d'àcid nucleic poden afectar l'expressió dels gens que causen malalties des de l'arrel i poden assolir l'especificitat de la seqüència a nivell d'una sola base, que té les característiques de "tractar la causa arrel i tractar els símptomes".Davant la variabilitat de cada vegada més malalties, només el tractament genètic pot aconseguir resultats permanents.Amb la millora contínua, la perfecció i el progrés de les tecnologies relacionades, els fàrmacs d'àcid nucleic representats per àcids nucleics antisentit, siRNA i aptàmers d'àcid nucleic segurament desencadenaran una nova onada en el tractament de malalties i la indústria farmacèutica.

Rreferències:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Anàlisi de mercat de fàrmacs d'àcid nucleic al meu país i contramesures[J].Revista xinesa d'enginyeria biològica, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Progrés de la investigació en farmacologia de fàrmacs d'àcid nucleic comercialitzats[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Anàlisi de l'eficàcia i el progrés de la investigació dels fàrmacs d'àcid nucleic comercialitzats[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

Sobre l'autor: Sha Luo, un treballador de recerca i desenvolupament de la medicina xinesa, treballa actualment per a una gran empresa nacional de recerca i desenvolupament de fàrmacs i està compromès amb la investigació i el desenvolupament de nous medicaments xinesos.

Productes relacionats:

Kit Cell Direct RT-qPCR


Hora de publicació: 19-nov-2021