• facebook
  • linkedin
  • youtube

Font: Medical Micro

Després del brot de COVID-19, es van aprovar ràpidament dues vacunes d'ARNm per a la seva comercialització, cosa que ha cridat més l'atenció al desenvolupament de fàrmacs d'àcid nucleic.En els darrers anys, una sèrie de fàrmacs d'àcid nucleic que tenen el potencial de convertir-se en fàrmacs de gran èxit han publicat dades clíniques, que inclouen malalties del cor i metabòliques, malalties del fetge i una varietat de malalties rares.S'espera que els fàrmacs d'àcid nucleic esdevinguin els propers fàrmacs de molècules petites i anticossos.El tercer tipus de fàrmac més gran.

urgentment 1

Categoria de fàrmacs àcids nucleics

L'àcid nucleic és un compost macromolecular biològic format per la polimerització de molts nucleòtids, i és una de les substàncies més bàsiques de la vida.Els fàrmacs d'àcid nucleic són una varietat d'oligoribonucleòtids (ARN) o oligodesoxirribonucleòtids (ADN) amb diferents funcions, que poden actuar directament sobre gens diana que causen malalties o ARNm diana per tractar malalties a nivell gènic.

urgent 2

▲ El procés de síntesi de l'ADN a l'ARN a la proteïna (font de la imatge: bing)

 

Actualment, els principals fàrmacs d'àcid nucleic inclouen àcid nucleic antisentit (ASO), petit ARN interferent (siRNA), microRNA (miRNA), petit ARN activador (saRNA), ARN missatger (ARNm), aptàmer i ribozima., Medicaments conjugats amb àcid nucleic d'anticossos (ARC), etc.

A més de l'ARNm, la investigació i desenvolupament d'altres fàrmacs d'àcid nucleic també ha rebut més atenció en els darrers anys.El 2018 es va aprovar el primer fàrmac siRNA del món (Patisiran) i va ser el primer fàrmac d'àcid nucleic que va utilitzar el sistema de lliurament de LNP.En els darrers anys, la velocitat del mercat dels fàrmacs d'àcid nucleic també s'ha accelerat.Només el 2018-2020, hi ha 4 fàrmacs siRNA, es van aprovar tres fàrmacs ASO (FDA i EMA).A més, Aptamer, miRNA i altres camps també tenen molts fàrmacs en fase clínica.

urgentment 1

Avantatges i reptes dels fàrmacs d'àcid nucleic

Des de la dècada de 1980, la investigació i el desenvolupament de nous fàrmacs basats en objectius s'han expandit gradualment i s'han descobert un gran nombre de nous fàrmacs;Els fàrmacs químics tradicionals de molècules petites i els anticossos exerceixen efectes farmacològics en unir-se a proteïnes diana.Les proteïnes diana poden ser enzims, receptors, canals iònics, etc.

Tot i que els fàrmacs de molècules petites tenen els avantatges d'una fàcil producció, administració oral, millors propietats farmacocinètiques i un fàcil pas per les membranes cel·lulars, el seu desenvolupament es veu afectat per la drogabilitat de la diana (i si la proteïna diana té l'estructura i la mida de butxaca adequades)., Profunditat, polaritat, etc.);segons un article de Nature2018, només 3.000 de les ~20.000 proteïnes codificades pel genoma humà poden ser medicaments i només 700 tenen els medicaments corresponents desenvolupats (en Principalment productes químics de molècules petites).

El major avantatge dels fàrmacs d'àcid nucleic és que només es poden desenvolupar diferents fàrmacs canviant la seqüència de bases de l'àcid nucleic.En comparació amb fàrmacs que funcionen a nivell proteic tradicional, el seu procés de desenvolupament és senzill, eficient i biològicament específic;en comparació amb el tractament a nivell d'ADN genòmic, els fàrmacs d'àcid nucleic no tenen risc d'integració genètica i són més flexibles en el moment del tractament.La medicació es pot aturar quan no calgui tractament.

Els fàrmacs d'àcid nucleic tenen avantatges evidents com ara una alta especificitat, alta eficiència i efecte a llarg termini.Tanmateix, amb molts avantatges i un desenvolupament accelerat, els fàrmacs d'àcid nucleic també s'enfronten a diversos reptes.

Una és la modificació de l'ARN per millorar l'estabilitat dels fàrmacs d'àcid nucleic i reduir la immunogenicitat.

El segon és el desenvolupament de portadors per garantir l'estabilitat de l'ARN durant el procés de transferència d'àcids nucleics i fàrmacs d'àcid nucleic per arribar a les cèl·lules/òrgans diana;

El tercer és la millora del sistema de lliurament de fàrmacs.Com millorar el sistema de lliurament de fàrmacs per aconseguir el mateix efecte amb dosis baixes.

urgentment 1

Modificació química dels fàrmacs àcids nucleics

Els fàrmacs d'àcid nucleic exògens han de superar nombrosos obstacles per poder entrar al cos per jugar un paper.Aquests obstacles també han causat dificultats en el desenvolupament de fàrmacs d'àcid nucleic.Tanmateix, amb el desenvolupament de noves tecnologies, alguns dels problemes ja s'han resolt mitjançant la modificació química.I l'avenç en la tecnologia del sistema de lliurament ha tingut un paper vital en el desenvolupament de fàrmacs d'àcid nucleic.

La modificació química pot millorar la capacitat dels fàrmacs d'ARN per resistir la degradació per endonucleases i exonucleases endògenes, i millorar molt l'eficàcia dels fàrmacs.Per als fàrmacs siRNA, la modificació química també pot millorar la selectivitat de les seves cadenes antisentit per reduir l'activitat de l'ARNi fora de l'objectiu i canviar les propietats físiques i químiques per millorar les capacitats de lliurament.

1. Modificació química del sucre

En l'etapa inicial del desenvolupament de fàrmacs d'àcid nucleic, molts compostos d'àcid nucleic van mostrar una bona activitat biològica in vitro, però la seva activitat in vivo es va reduir molt o es va perdre completament.El motiu principal és que els àcids nucleics no modificats es descomponen fàcilment per enzims o altres substàncies endògenes del cos.La modificació química del sucre inclou principalment la modificació de l'hidroxil de 2 posicions (2'OH) del sucre a metoxi (2'OMe), fluor (F) o (2'MOE).Aquestes modificacions poden augmentar amb èxit l'activitat i la selectivitat, reduir els efectes fora de l'objectiu i reduir els efectes secundaris.

urgent 3

▲ Modificació química del sucre (font de la imatge: referència 4)

2. Modificació de l'esquelet de l'àcid fosfòric

La modificació química més utilitzada de l'esquelet de fosfat és el fosforotioat, és a dir, un oxigen no pont a l'esquelet de fosfat del nucleòtid es substitueix per sofre (modificació PS).La modificació de PS pot resistir la degradació de les nucleases i millorar la interacció dels fàrmacs d'àcid nucleic i les proteïnes plasmàtiques.Capacitat d'unió, reduir la taxa d'eliminació renal i augmentar la vida mitjana.

urgent 4

▲ Transformació del fosforotioat (font de la imatge: referència 4)

Tot i que el PS pot reduir l'afinitat dels àcids nucleics i els gens diana, la modificació del PS és més hidròfoba i estable, de manera que encara és una modificació important per interferir amb els àcids nucleics petits i els àcids nucleics antisentit.

3. Modificació de l'anell de cinc membres de la ribosa

La modificació de l'anell de cinc membres de la ribosa s'anomena modificació química de tercera generació, incloent BNA d'àcid nucleic bloquejat per àcid nucleic pont, PNA d'àcid nucleic pèptid, PMO de fosforodiamida morfolino oligonucleòtid, aquestes modificacions poden millorar encara més els fàrmacs d'àcid nucleic. Resistència a nucleases, afinitat i afinitat específica, etc.

4. Altres modificacions químiques

En resposta a les diferents necessitats dels fàrmacs d'àcid nucleic, els investigadors solen fer modificacions i transformacions sobre bases i cadenes de nucleòtids per augmentar l'estabilitat dels fàrmacs d'àcid nucleic.

Fins ara, tots els fàrmacs dirigits a l'ARN aprovats per la FDA són anàlegs d'ARN d'enginyeria química, que donen suport a la utilitat de la modificació química.Els oligonucleòtids monocatenaris per a categories específiques de modificació química només difereixen en la seqüència, però tots tenen propietats físiques i químiques similars i, per tant, tenen propietats biològiques i farmacocinètiques comunes.

Lliurament i administració de fàrmacs àcids nucleics

Els fàrmacs d'àcid nucleic que es basen únicament en la modificació química encara es degraden ràpidament a la circulació sanguínia, no són fàcils d'acumular als teixits diana i no són fàcils de penetrar eficaçment a la membrana cel·lular diana per arribar al lloc d'acció al citoplasma.Per tant, cal la potència del sistema de lliurament.

Actualment, els vectors de fàrmacs d'àcid nucleic es divideixen principalment en vectors virals i no virals.El primer inclou virus associats a adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus i retrovirus, etc. Aquests inclouen portadors de lípids, vesícules i similars.Des de la perspectiva dels fàrmacs comercialitzats, els vectors virals i els portadors de lípids són més madurs en el lliurament de fàrmacs d'ARNm, mentre que els petits fàrmacs d'àcid nucleic utilitzen més portadors o plataformes tecnològiques com els liposomes o GalNAc.

Fins ara, la majoria de teràpies de nucleòtids, incloent gairebé tots els fàrmacs d'àcid nucleic aprovats, s'han administrat localment, com ara els ulls, la medul·la espinal i el fetge.Els nucleòtids solen ser grans polianions hidròfils, i aquesta propietat fa que no puguin passar fàcilment a través de la membrana plasmàtica.Al mateix temps, els fàrmacs terapèutics basats en oligonucleòtids normalment no poden travessar la barrera hematoencefàlica (BBB), de manera que el lliurament al sistema nerviós central (SNC) és el següent repte dels fàrmacs d'àcid nucleic.

Val la pena assenyalar que el disseny de la seqüència d'àcids nucleics i la modificació d'àcids nucleics són actualment el focus d'atenció dels investigadors del camp.Per a la modificació química, àcid nucleic modificat químicament, disseny o millora de seqüències d'àcid nucleic no natural, composició d'àcid nucleic, construcció de vectors, mètodes de síntesi d'àcid nucleic, etc. Les assignatures tècniques són generalment subjectes d'aplicació patentable.

Preneu com a exemple el nou coronavirus.Com que el seu ARN és una substància que existeix en forma natural a la natura, el propi "ARN del nou coronavirus" no es pot concedir una patent.Tanmateix, si un investigador científic aïlla o extreu ARN o fragments desconeguts en tecnologia del nou coronavirus per primera vegada i l'aplica (per exemple, transformant-lo en una vacuna), llavors tant l'àcid nucleic com la vacuna es poden atorgar drets de patent d'acord amb la llei.A més, les molècules d'àcid nucleic sintetitzades artificialment en la investigació del nou coronavirus, com primers, sondes, sgRNA, vectors, etc., són tots objectes patentables.

urgentment 1

Observacions finals

 

A diferència del mecanisme dels fàrmacs químics de molècules petites tradicionals i dels anticossos, els fàrmacs d'àcid nucleic poden estendre el descobriment de fàrmacs al nivell genètic abans que les proteïnes.És previsible que amb l'expansió contínua de les indicacions i la millora contínua de les tecnologies de lliurament i modificació, els fàrmacs d'àcid nucleic popularitzaran més pacients amb malalties i es convertiran realment en una altra classe de productes explosius després dels fàrmacs químics de molècules petites i anticossos.

Materials de referència:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia-dementia

3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mestre de la saviesa."Anàlisi de la patentabilitat dels fàrmacs d'àcid nucleic"

4. CICC: fàrmacs àcids nucleics, ha arribat el moment

Productes relacionats:

Kit Cell Direct RT-qPCR

Kit PCR Mouse Tail Direct

Kit de PCR directe de teixit animal


Hora de publicació: 24-set-2021